| # 152700ICD + | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Systemische lupus erythematosus, SLE | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Andere entiteiten vertegenwoordigd in dit bericht: | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EXCESS lymfocyt LAAGMOLECULAIRE DNA, INCLUSIEF | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EXCESS LMW-DNA, INBEGREPEN | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Fenotype-Gene Relaties | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Clinical Synopsis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TEKST | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Een hekje (#) wordt gebruikt met deze ingang vanwege bewijs dat meerdere genen betrokken zijn bij het veroorzaken van systemische lupus erythematosus. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Beschrijving | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Systemische lupus erythematosus (SLE), een chronische, remitting, relapsing, opruiend, en vaak febriele multisystemic aandoening van het bindweefsel, acuut of sluipend bij het begin, wordt voornamelijk gekenmerkt door betrokkenheid van de huid, gewrichten, nieren, en sereuze membranen. Lupus erythematosus wordt gedacht aan een falen van de regulerende mechanismen van het auto-immuunsysteem vertegenwoordigen. genetische heterogeniteit van systemische lupus erythematodes Zie projectie-en Moleculaire Genetica secties voor een bespreking van genetische heterogeniteit van gevoeligheid voor SLE. een autosomaal recessieve vorm van systemische lupus erythematosus (SLEB16 , 614.420 ) wordt veroorzaakt door mutatie in het gen DNASE1L3 (602.244 ) op chromosoom 3p14.3. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Klinische kenmerken | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| systemische lupus erythematosus: een kwestie van pharmacogenetic polymorfisme. Ben. J. Med. 45: 846-852, 1968. [PubMed: <a href = "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4177546" target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'PubMed' , 'ncbi.nlm.nih.gov']) "> 4177546 </ a>]" href="http://www.omim.org/entry/152700#reference61">Lappat en Cawein (1968) suggereerde dat door drugs veroorzaakte, specifiek procaïnamide-geïnduceerde, systemische lupus erythematosus is een uitdrukking van een pharmacogenetic polymorfisme. Onder de verwanten van een procainamide SLE proefpersoon, vonden ze antinucleaire antilichamen in het serum in 3, en in alle 5, ‘significant’ history of laboratoriumonderzoek suggereert een immunologische stoornis. Drie hadden een coagulatie abnormaliteit. De vondst van complement deficiëntie (zie 120900 ) in gevallen van lupus evenals associatie met bepaalde HLA-types punten naar genetische factoren die verantwoordelijk zijn voor familiale aggregatie van deze ziekte. Anderzijds, het bewijs van virale etiologie suggereert nongenetic uitleg. Lupus-achtig ziektebeeld optreedt ( Schaller, 1972 ) bij dragers van chronische granulomateuze ziekte ( 306.400 ). Lessard et al.. (1997) aangetoond dat CYP2D6 ( 124.030 ) is de belangrijkste isozym betrokken bij de vorming van N-hydroxyprocainamide, een metaboliet mogelijk betrokken zijn bij de geneesmiddelgeïnduceerde lupus syndroom waargenomen procaïnamide. Lessard et al..(1999) stelde dat verdere studies nodig waren om aan te tonen of genetisch bepaald of farmacologisch-gemoduleerde laag CYP2D6 activiteit drug-geïnduceerde lupus tijdens procainamide therapie zou voorkomen. Reed et al.. (1972) beschreven inflammatoire vasculitis met hardnekkige knobbeltjes in de leden van 2 generaties. Drie vrouwen in de vorige generatie had reumatoïde artritis. Zij merkten op verergering bij blootstelling aan zonlicht en onderdrukking van de letsels met chloroquine therapie. Zij beschouwden dit verband te houden met lupus erythematosus profunda ( Tuffanelli, 1971 ), die een familiair voorkomen heeft en is waarschijnlijk gerelateerd aan SLE. Brustein et al.. (1977) beschreef een vrouw met discoïde lupus die een kind had in wie laesies van discoïde lupus begon op de leeftijd van 2 maanden en een tweede kind die een uitslag ontwikkeld waarschijnlijk van lupus erythematosus op de leeftijd van 1 week. Sibley et al.. (1993)beschreef een gezin waarin een broer en zus en een nichtje van hen had SLE gecompliceerd door ischemische vasculopathy. Foto’s van de handen en voeten van 1 patiënt met een gangreen van meerdere vingers en alle tenen werden gepresenteerd. Uitgebreide osteonecrose opgetreden in de nicht. Elçioğlu en Hall (1998) rapporteerde 2 sibs met chondrodysplasia punctata geboren om een moeder met systemische lupus erythematosus. Een kind werd doodgeboren op 36 weken zwangerschap en de andere een miskraam op 24 weken zwangerschap na de exacerbatie van SLE van de moeder. Austin-Ward et al.. (1998) rapporteerden ook een kind met neonatale lupus en chondrodysplasia punctata geboren om een moeder met SLE. Het kind had ook kenmerken vergelijkbaar met die bij kinderen blootgesteld aan orale anticoagulantia, hoewel er geen geschiedenis van deze. Elçioğlu en Hall (1998) en Austin-Ward et al.. (1998) , samen met Toriello (1998)in een commentaar op deze 2 papieren, suggereerde dat er bewijs is voor een verband tussen maternale SLE en chondrodysplasia punctata in een foetus. De pathogenese van deze vereniging, bleef echter onduidelijk. Kelly et al.. (1999) rapporteerde een mannelijke zuigeling met neonatale lupus erythematosus gemanifesteerd als een uitslag typisch voor de aandoening, die had ook midface hypoplasie en meerdere gestippelde epifysen. Het was huidafwijking bij de zuigeling die tot de diagnose SLE in zijn moeder. Over een 3-jaar follow-up, het kind toonden opvallend korte gestalte, midface hypoplasie, abnormale digitale ontwikkeling, langzame resolutie van de gestippelde epifysen, en bijna-normale cognitieve ontwikkeling. Kozlowski et al.. (2004) beschreven 2 broers met chondrodysplasia punctata wiens moeders had langdurige lupus erythematosus en epilepsie, waarvoor zij waren behandeld met chloroquine en andere therapeutische agentia zowel tijdens zwangerschap. Kozlowski et al.. (2004) wees op 7 gevallen gemeld van de associatie tussen chondrodysplasia punctata en maternale SLE. Kamat et al.. (2003) beschreef de eerste gerapporteerde incidentie van identieke drieling die SLE ontwikkeld. De diagnose van SLE werd op de leeftijd van 8, 9 en 11 jaar (in omgekeerde volgorde van geboorte, de laatste geboren ontwikkeling van de aandoening op leeftijd 8). Fotosensibiliteit en huidletsels waren alle vroege manifestaties. De 3 meisjes gemanifesteerd verschillende klinische tekenen en symptomen, maar alle 3 hadden huiduitslag, vermoeidheid, en biopsie bewezen glomerulonefritis. De resultaten van laboratoriumonderzoek waren vergelijkbaar, waaronder positiviteit voor antinucleaire antilichamen, anti-natieve DNA en anti-dubbelstrengs DNA (dsDNA), en lage niveaus van complement. SLE en Nefritis Stein et al.. (2002) analyseerde 372 getroffen personen vanaf 160 multiplex SLE families, waarvan 25 bevatte tenminste 1 getroffen mannelijk familielid. De aanwezigheid van nierziekte werd significant verhoogd bij vrouwelijke familieleden met een getroffen mannelijk familielid vergelijking met die met geen betrokken mannelijk familielid (p = 0,002), de trend bleef na stratificatie door ras en was het meest uitgesproken in de Europese Amerikanen.Stein et al.. (2002) besloten dat de toegenomen prevalentie van nierziekte voorheen in mannen met SLE is grotendeels een familiale plaats van geslacht verschil althans multiplex SLE families.Xing et al.. (2005) toegevoegd 392 personen uit 181 nieuwe multiplex SLE families om het monster eerder bestudeerd door Stein et al.. (2002) en gerepliceerd de bevinding dat de prevalentie van nierziekte werd verhoogd in families met de betrokken mannelijke familieleden in vergelijking met gezinnen met geen betrokken mannelijke familieleden. Xing et al.. (2005) concludeerde dat multiplex SLE gezinnen met minstens 1 getroffen mannelijk familielid vormen een aparte subpopulatie van multiplex SLE families. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Andere functies | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| systemische lupus erythematosus patiënten en hun families: incidentie en correlatie met lymphocytotoxic antilichamen. J. Clin. Investeren. 56: 1149-1154, 1975. [PubMed: <a href = "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1081099" target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'PubMed' , 'ncbi.nlm.nih.gov']) "> 1081099 </ a>] [Full Text: <a href =" http://dx.doi.org/10.1172/JCI108190 "target =" _blank "onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'Publisher'])"> Journal of Clinical Investigation </ a>]" href="http://www.omim.org/entry/152700#reference18">DeHoratius et al.. (1975) gevonden anti-RNA-antilichamen in 82% van de gevallen SLE en 16% van hun familieleden, vergeleken met 5% van controlegevallen. De familieleden die antilichaam toonde waren uitsluitend nauwe huishoudelijke contacten van SLE gevallen. Anti-RNA antilichaam werd niet gevonden in niet-verwante huishoudelijke contacten van SLE gevallen. De bevindingen ondersteund de hypothese dat zowel een milieu middel, misschien een virus en genetische respons zijn betrokken bij de pathogenese van SLE. Zie 601821 voor meer informatie over Ro ribonucleoproteins. Beaucher et al.. (1977) gevonden klinische en serologische abnormaliteiten in het huishouden honden 2 families met meerdere gevallen van klinische en serologische SLE, en andere auto-immuunziekten. Sinds spontaan SLE optreedt bij honden, kan een overdraagbare middel worden betrokken. Horn et al.. (1978) beschreven gemengde bindweefselziekte (MCTD) in een broer en zus uit een gezinsgrootte van 8. Ze waren HLA-identiek (A11B12; A2B12). MCTD heeft kenmerken overlappende SLE, sclerodermie en polymyositis. Sera geven positieve indirecte immunofluorescentie test op antinucleaire antilichamen met een karakteristieke grove, gespikkeld patroon. De diagnose wordt bevestigd door het vinden van antilichamen tegen ribonucleoproteïne. Batchelor et al.. (1980) vonden een verband van hydralazine veroorzaakte SLE met HLA-DR4. Slow acetyleerders zonder SLE en gevallen van nondrug geïnduceerde SLE heeft de vereniging niet te laten zien. Aldus kan spontaan SLE een fundamenteel andere entiteit. In een uitgebreid geslacht waarin elliptocytosis en lipomatosis ( 151.900 ) werden scheiden als onafhankelijke dominanten, Weinberg et al.. (1980) vonden een hoge frequentie van biologische vals-positieve serologische tests voor syfilis (BFP STS). Deze eigenschap verscheen ook een dominante, onafhankelijk van de andere twee eigenschappen zijn. Twee vrouwelijke stamboom leden met BFP STS ontwikkeld SLE. Reidenberg et al.. (1980) vond een overmaat aan trage acetylator fenotype bij SLE. Anderzijds, Baer et al.. (1986) kon geen verband tussen acetylator fenotype en SLE en van een overzicht van de literatuur geconcludeerd dat de meeste werknemers vergelijkbare resultaten hebben gehad vinden. Zie C3b receptor ( 120.620 ) voor informatie over een polymorfisme in verband met SLE. Sakane et al.. (1989) bestudeerde T-en B-celfunctie, met een IL-2 activiteit test en spontane plaque vormende cel assay, respectievelijk in 34 familieleden van 6 patiënten met SLE. Verminderde IL2 activiteit werd gevonden in 15 van de 29 familieleden, maar in geen van 5 niet-verwante personen per kamer huishoudens met de proefpersonen. De B-cel-test was abnormaal in 22 van de 29 familieleden, maar was ook abnormaal in 4 van 5 niet verwante leden van het huishouden. De auteurs besloten dat er een sterke genetische component aan de verminderde IL2 activiteit familieleden van patiënten met SLE, de bevindingen suggereren een genetische basis voor de B-cel afwijkingen, maar omgevingsinvloeden kan ook een rol spelen. Benke et al.. (1989) waargenomen verhoogde oxidatieve metabolisme in PHA-gestimuleerde lymfocyten van een subgroep van patiënten met systemische lupus erythematosus. De auteurs suggereerden dat de verhoogde oxidatieve activiteit een chemische verandering van het endogene DNA in vivo kan produceren en kan daarom een primaire gebeurtenis in de pathogenese van auto-immuniteit bij sommige patiënten met SLE. Met EMSA analyse Salomou et al..(2001) toonden aan dat terwijl gestimuleerde T-cellen van normale individuen was toegenomen binding van gefosforyleerd CREB ( 123.810 naar de -180 site van de IL2 promotor), bijna alle gestimuleerde T-cellen van patiënten met SLE was toegenomen binding voornamelijk gefosforyleerd CREM ( 123812 at) deze site en aan de transcriptie coactivatoren CREBBP ( 600.140 ) en EP300 ( 602.700 ). Verhoogde expressie van gefosforyleerd CREM gecorreleerd met verminderde productie van IL2. Salomou et al.. (2001) geconcludeerd dat transcriptionele repressie is verantwoordelijk voor de verminderde productie van IL2 en anergie in T-cellen SLE. Xu et al.. (2004) toonden aan dat geactiveerde T-cellen van lupus patiënten verzette anergie en apoptose door duidelijk upregulating en ondersteunen van cyclo-oxygenase-2 (COX-2, of PTGS2; 600262 ) expressie. Remming van COX2 veroorzaakt apoptose van de anergie-resistente lupus T-cellen door het verhogen van FAS ( 134.637 ) signalisatie en sterk verminderen van de overleving molecuul FLIP ( 603.599 ), en dit mechanisme bleek anergie-resistente lupus T-cellen selectief te betrekken. Xu et al.. (2004) merkte op dat het gen codeert COX2 ligt in een lupus gevoeligheid gebied op chromosoom 1. Zij vonden ook dat slechts enkele COX2-inhibitoren konden de productie van pathogene auto-antilichamen onderdrukken DNA door het veroorzaken van auto-immune T-cellen apoptose, een effect dat onafhankelijk van PGE2. Is Xu et al.. (2004) suggereerde dat deze resultaten bruikbaar kunnen zijn bij het ontwerpen van lupus therapieën. Zhang et al.. (2001) vastgesteld dat SLE-patiënten serum niveaus van B-lymfocyt stimulator zijn toegenomen (BLyS, of TNFSF13B; 603.969 ) in vergelijking met normale controles. Immunoprecipitatie en Western blot analyses bleek de expressie van een 17-kD oplosbare vorm van BLyS maar wordt door patiënten niet controles. Functionele analyse toonde aan dat de meeste patiënten serum afgeleide BlyS vertoonden verhoogde co-stimulerende activiteit van B-celproliferatie in vitro. Patiënten met hogere BLyS hadden ook significant hogere niveaus van anti-dsDNA in IgG, IgM en IgA klassen dan patiënten met lage BLyS deed. Hoewel er geen correlatie tussen verhoogde niveaus BLyS en klinische SLE activiteit waren iets hoger BlyS niveaus in patiënten met antinucleaire antilichamen (ANA) en aanzienlijk toegenomen BlyS niveaus in patiënten met zowel ANA en een klinische indruk van SLE, suggereert dat verhoogde BlyS voorafgaat de formele naleving van de criteria voor SLE. Zhang et al.. (2001) suggereerden dat BlyS anti-apoptotische rol spelen bij B-cel tolerantie verlies en anti-BlyS kan een potentiële therapie voor SLE en andere auto-immuunziekten. Baechler et al.. (2003) gebruikte globale genexpressie profilering van perifeer bloed mononucleaire cellen verschillende patronen van genexpressie die het meest SLE patiënten uit gezonde controles onderscheiden identificeren. Opvallend ongeveer de helft van de onderzochte patiënten vertoonden ontregelde expressie van genen in de interferon route. Bovendien is dit interferon genexpressie ‘handtekening’ gediend als marker voor meer ernstige ziekte waarbij de nieren, hematopoietische cellen en / of het centrale zenuwstelsel. Deze resultaten inzicht gegeven in de genetische wegen onderliggende SLE, en identificeerde een subgroep van patiënten die kunnen profiteren van therapieën gericht op de interferon pathway. behulp van ELISA, Balada et al.. (2008) bepaald dat de DNA deoxymethylcytosine inhoud van gezuiverde CD4 ( 186940 )-positieve T-cellen in patiënten met SLE lager dan in de controles was. RT-PCR analyse gedetecteerd geen verschillen in DNMT1 ( 126.375 ), DNMT3A ( 602.769 ), of DNMT3B ( 602.900 ) transcript niveaus tussen SLE patiënten en controles. Gelijktijdige is bij lage complement telt met lymfopenie, hoge titers van anti-dsDNA of een hoge SLE ziekteactiviteit index resulteerde in een toename van ten minste 1 van de DNMTs. Balada et al.. (2008) voorgesteld dat patiënten met actieve SLE en DNA hypomethylation DNMT mRNA-niveaus zijn toegenomen. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Klinisch beleid | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Glucocorticoïden worden veel gebruikt om patiënten met auto-immuunziekten zoals SLE behandelen. In de meeste SLE patiënten, behandelingsregimes kan handhaven ziektebestrijding en agressievere benaderingen zoals hoge dosis methylprednisolon pulstherapie worden gebruikt om tijdelijke vermindering van ziekteactiviteit. Voorzien Guiducci et al.. (2010) aangetoond dat in vitro en in vivo stimulatie van plasmacytoïde dendritische cellen (PDC’s) door TLR7 ( 300.365 ) en TLR9 ( 605.474 ) kan voor de verminderde activiteit van glucocorticoïden het interferon route bij SLE patiënten en 2 lupus remmen vatbaar muisspanningen. De activering van PDC door TLR7 en TLR9 door nucleïnezuur bevattende immuuncomplexen of door synthetische liganden activeert NF-kappa-B (zie 164011 ) route essentieel voor PDC overleven. Glucocorticoïden hebben geen invloed op NF-kappa-B activering in PDC’s, het voorkomen van glucocorticoïd inductie van PDC dood en de daaruit voortvloeiende vermindering van de systemische IFN-alfa ( 147.660 ) niveaus. Guiducci et al.. (2010) tot de conclusie dat hun bevindingen onthulde een nieuwe rol voor zichzelf nucleïnezuur erkenning door TLR en aangegeven dat remmers van TLR7 en TLR9 signalering zou kunnen blijken te zijn een effectieve corticosteroïd-sparende drugs. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Erfdeel | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| systemische lupus erythematosus: een overzicht van de literatuur en de presentatie van 12 extra sets. Ben. J. Med. 59: 533-552, 1975. [PubMed: <a href = "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1101680" target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'PubMed' , 'ncbi.nlm.nih.gov']) "> 1101680 </ a>]" href="http://www.omim.org/entry/152700#reference14">Block et al.. (1975) uitvoerig beoordeeld bewijs uit twee studies. Hogere concordantie voor klinische en serologische abnormaliteit voor eeneiige tweelingen ondersteunde een belangrijke genetische factor. Lahita et al.. (1983) waargenomen vader-op-zoon transmissie en merkte prepuberale begin van familiale SLE bij mannen. Fielder et al.. (1983) vond een onverwacht hoge frequentie van nul (stil) allelen op de C4A ( 120.810 ), C4B ( 120.820 ) en C2 ( 613927 ) loci bij patiënten met SLE. HLA-DR3 toonde een hoge frequentie bij deze patiënten, en een sterke aaneenschakelingsonevenwichtigheid tussen DR3 en de nul-allelen voor C4A en C4B werd gevonden. Op basis van de gegevens die door Fielder et al.. (1983) , Green et al.. (1986) tot de conclusie dat samenwerking met nul allelen op de C4 loci is primair en de DR3 vereniging secundair aan dat. (In aanvulling op de associatie van SLE met MHC antigenen DR2 en DR3 en met homozygote deficiëntie vroegtijdig complement componenten, het feit dat SLE optreedt 3 tot 4 keer vaker voor bij zwarten dan bij blanken . Siegel et al., 1970 ; Fessel, 1974 ) wijst op genetische factoren. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genotype / fenotype correlaties | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| systemische lupus erythematosus: analyse van patiënten uit een bepaalde populatie. Clin. Genet. 38: 427-433, 1990. [PubMed: <a href = "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2289315" target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'PubMed' , 'ncbi.nlm.nih.gov']) "> 2289315 </ a>]" href="http://www.omim.org/entry/152700#reference120">Sturfelt et al.. (1990) gevonden homozygoot C4A deficiëntie bij 13 van 80 patiënten (16%). Fotosensitiviteit was een meer indrukwekkende feature in deze homozygoten dan in andere lupus patiënten. De T4/Leu-3 molecuul ( 186.940 ) is een T-celdifferentiatie-antigeen op het oppervlak van T helper / inducer cellen. Monoklonale antilichamen die dit molecuul kan herkennen omvatten OKT4 en anti-Leu-3a, die binden aan verschillende determinanten (epitopen) op het T4/Leu-3 molecuul. Dit molecuul heeft een belangrijke rol in de erkenning van klasse II MHC-antigenen door T-cellen. Polymorfisme van de T4 epitoop had, ten tijde van het verslag van Systemische lupus erythematosus met deficiëntie van het T4 epitoop op T helper / inducercellen. New Eng. J. Med. 312: 1671-1678, 1985. [PubMed: <a href = "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2582253" target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'PubMed' , 'ncbi.nlm.nih.gov']) "> 2582253 </ a>] [Full Text: <a target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'Publisher'])"> Atypon </ a>]" href="http://www.omim.org/entry/152700#reference119">Stohl et al.. (1985) , geïdentificeerd alleen zwarten. Drie fenotypes, overeenkomend met 3 genotypen werden geïdentificeerd: de meest voorkomende, de T4-epitoop intact fenotype is duidelijk wanneer de fluorescentie-intensiteit na kleuring van T-cellen is zo groot met OKT4 als anti-Leu-3a. De T4 epitoop-deficiënt fenotype vertoont geen kleuring met OKT4, en een tussenliggend fenotype vertegenwoordigen heterozygotie voor defecten, toont fluorescentie-intensiteit OKT4 die helft met anti-Leu-3a. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Indeling | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genomewide Linkage StudiesSystemische lupus erythematosus gevoeligheid loci gedefinieerd door genoom scan meta-analyse. Hum. Genet. 118: 434-443, 2005. [PubMed: <a href = "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16208513" target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'PubMed' , 'ncbi.nlm.nih.gov']) "> 16208513 </ a>] [Full Text: <a href =" http://dx.doi.org/10.1007/s00439-005-0073-1 "target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'Publisher'])"> Springer </ a>]" href="http://www.omim.org/entry/152700#reference67">Lee en Nath (2005) voerden een meta-analyse van 12 genoomscans gegenereerd uit 9 onafhankelijke studies met 605 SLE gezinnen met 1355 getroffen individuen. Zij identificeerden 2 loci, 6p22.3-6p21.1 en 16p12.3-16q12.2, dat genoomwijde significantie (p minder dan 0,000417) ontmoet. Systemische lupus erythematosus gevoeligheid loci gedefinieerd door genoom scan meta-analyse. Hum. Genet. 118: 434-443, 2005. [PubMed: <a href = "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16208513" target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'PubMed' , 'ncbi.nlm.nih.gov']) "> 16208513 </ a>] [Full Text: <a href =" http://dx.doi.org/10.1007/s00439-005-0073-1 "target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'Publisher'])"> Springer </ a>]" href="http://www.omim.org/entry/152700#reference67">Lee en Nath (2005) merkte op dat 6p22.3-6p21.1 bevat de HLA regio. Gaffney et al.. (1998)rapporteerde de resultaten van een genoomwijde microsatelliet marker scherm in 105 SLE sib-pair families. Tachtig van de families waren blanke, 5 waren Afro-Amerikaanse. Door het gebruik van multipoint-parametrische methoden, het sterkste bewijs voor koppeling werd gevonden in de buurt van de HLA-locus; D6S257 gaf een lod score van 3.90. D16S415 bij 16q13 leverde een lod score van 3,64; D14S276 bij 14q21-q23 leverde een lod score van 2,81, en D20S186 op 20p12 leverde een lod score van 2,62. Een andere 9 gebieden werden geïdentificeerd met lod-scores gelijk aan of groter dan 1,00. De gegevens ondersteunde de hypothese dat meerdere genen, waarvan 1 in de regio HLA, invloed gevoeligheid voor menselijke SLE. Gaffney et al.. (2000) voerden een tweede genoomwijde scherm in een ‘nieuwe’ cohort van 82 SLE sib-pair families. Hoogste bewijs van koppeling werd gevonden in 4 intervallen: 10p13, 7p22, 7q21, en 7q36, alle 4 hadden een lod groter dan 2,0 scoren, en de locus op 7p22 had een lod score van 2,87. Een gecombineerde analyse van cohorten 1 en 2 (187 sib-paar gezinnen totaal) bleek dat merkers in 6p21-p11 (D6S426, lod score van 4,19) en 16q13 (D16S415, lod score van 3,85) aan de criteria voor significante koppeling. Gebruik van de ABI Prism linkage mapping set, die 350 merkers met een gemiddelde afstand van 12 cm, inclusief Shai et al.. (1999) onderzocht het menselijk genoom in een steekproef van 188 lupus patiënten uit 80 lupus families, elk met 2 of meer aangedane familieleden per gezin, om genetische intervallen die lupus gevoeligheid loci kan bevatten lokaliseren. Parametrische multipoint linkage analyse suggereerde bewijs voor predisponerende loci op chromosomen 1 en 18.Echter niet een enkele locus met overweldigend bewijs voor koppeling werd gevonden, wat erop wijst dat er geen ‘major’ suspectibiliteitsgenen scheiden in families met SLE, en dat de genetische etiologie is meer waarschijnlijk het gevolg zijn van de werking van verschillende genen van matig effect. Bovendien steun voor een gen in de 1q44 regio, evenals voor een gen in het 1p36 regio, was duidelijk alleen te vinden in Mexicaans-Amerikaanse gezinnen met SLE, maar niet in gezinnen van blanke etniciteit, wat suggereert dat de behandeling van elke etnische groep apart is cruciaal. Lindqvist et al.. (2000) uitgevoerd genoomscans in gezinnen met meerdere SLE patiënten uit IJsland en uit Zweden. Een aantal gebieden heeft lod-scores groter dan 2: onder Ijslands families 4p15-p13, Z = 3.20, 9p22, z = 2,27, en 19q13, Z = 2.06, die homoloog zijn aan het murine gebieden met de LMB2, sle2 zijn en sle3 loci, respectievelijk. De vierde regio tussen IJslandse families ligt op 19p13 (D19S247, Z = 2,58) en een vijfde op 2q37 (D2S125, Z = 2.06). Slechts 2 regio’s toonden lod scores boven 2,0 in de Zweedse families: 2Q11 (D2S436, Z = 2.13) en 2q37 (D2S125, Z = 2.18). De combinatie van beide familie sets gaf een zeer significante lod score op D2S125, met een Z van 4,24 in het voordeel van de koppeling voor 2q37 (zie 605218 ). Gray-McGuire et al.. (2000) presenteerde het resultaat van een genoom scan van 126 families met 2 of meer gevallen van SLE, waaronder 469 sib pairs (aangetast en onaangetast) en 175 getroffen relatieve paren. Met behulp van de herziene multipoint Haseman-Elston regressietechniek voor concordant en dissonante sib pairs en een voorwaardelijke logistische regressie techniek voor getroffen relatieve paren, ze geïdentificeerd linkage op chromosoom 4p16-p15.2 (P = 0.0003, lod = 3,84) en bewijsmateriaal van een epistatisch interactie tussen 4p16-p15.2 en chromosoom 5p15 in Europese Amerikaanse gezinnen. Met behulp van gegevens van een onafhankelijke stamboom collectie, bevestigden zij de koppeling aan 4p16-p15.2 in Europese Amerikaanse gezinnen. De belangrijkste verbinding die ze gevonden in de Afro-Amerikaanse deelverzameling was om de eerder geïdentificeerde regio op 1t ( 601.744 ). Johanneson et al.. (2002) gegenotypeerde een set van 87 multivakken gezinnen met SLE uit verschillende Europese landen en onlangs gemengd bevolking van Mexico, Colombia en de Verenigde Staten voor 62 microsatelliet merkers op chromosoom 1. Door parametrische 2-point linkage analyse werden 6 regio’s eerder beschreven als zijnde gerelateerd aan SLE (1p36, 1p21, 1q23, 1q25, 1q31, en 1q43) geïdentificeerd dat lod scores groter dan of gelijk aan 1,50 had. CD45 ( 151.460 ) werd beschouwd als een sterke kandidaat gen vanwege zijn positie in 1q31-q32 en vanwege zijn betrokkenheid bij de regulatie van de antigeen-geïnduceerde signalering van naïeve B-en T-cellen. Johanneson et al.. (2002) vonden geen verband tussen de 77C-G ( 151460,0001 ) mutatie in het CD45-gen en SLE in de gezinnen die zij hebben bestudeerd. De locus 1q31 toonden een significante 3-punts lod score van 3.79 en werd bijgedragen door families uit alle bevolkingsgroepen, met diverse markers en onder dezelfde parametrisch model. Zij concludeerden dat een locus op 1q31 bevat een grote gevoeligheid gen, belangrijk om SLE in ‘de algemene bevolking.’ Scofield ea. (2003) 38 geselecteerd stambomen die een SLE patiënt met trombocytopenie uit een verzameling van 184 families met meerdere gevallen van SLE had. Zij vestigden linkage op chromosoom 1q22-q23 (maximale lod = 3.71) in alle 38 stambomen en op 11p13 (maximale lod = 5,72) in de 13 Afro-Amerikaanse stambomen. Nefritis, serositis, neuropsychiatrische betrokkenheid, autoimmune hemolytische anemie, anti-dubbelstrengs DNA en antifosfolipide antilichamen werden geassocieerd met trombocytopenie. De resultaten toonden aan dat SLE was ernstiger bij de gezinnen met een trombocytopenische SLE patiënt, al dan niet trombocytopenie bij een individuele patiënt is. Beschouwd gevoeligheid Loci voor SLE in kaart gebracht door linkagestudies See SLEB1 ( 601.744 ) voor de bespreking van een SLE gevoeligheid locus op chromosoom 1q41. Variaties in de TLR5 gen ( 603.031 ) zijn geassocieerd met SLE in deze locus, zie moleculaire genetica. Zie SLEB2 ( 605.218 ) voor de bespreking van een SLE gevoeligheid locus op chromosoom 2q37. Variaties in de PDCD1 gen ( 605.218 ) zijn geassocieerd met SLE in deze locus, zie moleculaire genetica. Zie SLEB3 ( 605.480 ) voor de bespreking van een SLE gevoeligheid locus op chromosoom 4p. Zie SLEB4 ( 608.437 ) voor de bespreking van een SLE gevoeligheid locus op chromosoom 12q24. Zie SLEB5 ( 609.903 ) voor de bespreking van een SLE gevoeligheid locus op chromosoom 13q32. Zie SLEB6 ( 609.939 ) voor de bespreking van een SLE gevoeligheid locus op chromosoom 16q12-q13. Zie SLEB7 (610.065 ) voor de bespreking van een SLE gevoeligheid locus op chromosoom 20p12. Zie SLEB8 ( 610.066 ) voor de bespreking van een SLE gevoeligheid locus op chromosoom 20q13.1. Zie SLEB9 ( 610.927 ) voor de bespreking van een SLE gevoeligheid locus op chromosoom 1Q32. Zie SLEB10 ( 612.251 ) voor de bespreking van een SLE gevoeligheid locus op chromosoom 7q32.Variaties in de IRF5 gen ( 607.218 ) zijn geassocieerd met SLE in deze locus, zie moleculaire genetica. Zie SLEB11 ( 612.253 ) voor de bespreking van een SLE gevoeligheid locus op chromosoom 2q32.2-q32.3. Variaties in de STAT4 gen ( 600.558 ) zijn geassocieerd met SLE in deze locus, zie moleculaire genetica. Zie SLEB12 ( 612.254 ) voor de bespreking van een SLE gevoeligheid locus op chromosoom 8p23.1. Zie SLEB13 ( 612.378 ) voor de bespreking van een SLE gevoeligheid locus op chromosoom 6p23. Variaties in de TNFAIP3 gen ( 191.163 ) zijn geassocieerd met SLE in deze locus, zie moleculaire genetica. Zie SLEB14 ( 613.145 ) voor de bespreking van een SLE gevoeligheid locus op chromosoom 1q21-q23. Variaties in de CRP gen ( 123.260 ) zijn geassocieerd met SLE in deze locus, zie Molecular Genetics. Zie SLEB15 ( 300.809 ) voor een bespreking van een SLE gevoeligheid locus op chromosoom Xq28. gevoeligheid Loci voor SLE met nefritis Renal ziekte voorkomt bij 40 tot 75% van SLE patiënten en aanzienlijk bijdraagt aan morbiditeit en mortaliteit ( Garcia et al.., 1996 ). Quintero-Del-Rio et al.. (2002) gebruikt 2 stamboom stratificatie strategieën om de impact van de American College of Rheumatology’s renale criterium voor SLE indeling op genetische linkage met SLE verkennen. Zij identificeerden gevoeligheid loci voor SLE geassocieerd met nefritis op chromosomen 10q22.3 (SLEN1, 607.965 ), 2q34-q35 (SLEN2, 607.966 ), en 11p15.6 (SLEN3; 607.967 ). Gevoeligheid Locus voor SLE met hemolytische anemie Een locus op gevoeligheid SLE met hemolytische anemie als een vroege of prominente klinische manifestatie toont koppeling aan 11q14 (SLEH1; 607.279 ). Gevoeligheid Locus voor SLE met Vitiligo Een locus op gevoeligheid voor SLE geassocieerd met vitiligo is toegewezen aan 17p13 (SLEV1; 606.579 ). Associatie met het HLA-DRB1 Locus Met behulp van een dichte kaart van polymorfe microsatellieten in de hele regio HLA in een grote verzameling van de gezinnen met SLE, Graham et al.. (2002) geïdentificeerd 3 verschillende haplotypes dat de klasse II-regio en tentoongesteld overdrachtvervorming omvatte. Door het visualiseren van voorouderlijke recombinanten, versmald ze de ziekte-geassocieerde haplotypes met DRB1 * 1501 en DRB1 * 0801 aan een gebied van ongeveer 500 kb. Zij concludeerden dat HLA klasse II haplotypes met DRB1 en DQB1 allelen zijn sterke risicofactoren voor menselijke SLE. Om risico loci te identificeren voor SLE gevoeligheid, Gateva et al.. (2009) geselecteerd SNPs uit 2466 gebieden dat de nominale bewijs van vereniging in een genoomwijde studie toonde aan SLE (P minder dan 0,05) en genotyped ze in een onafhankelijke steekproef van 1.963 gevallen en 4.329 controles. Deze nieuwe cohort gerepliceerd de associatie met HLA-DRB1 op rs3135394 (odds ratio = 1,98, 95% betrouwbaarheidsinterval = 1,84-2,14; gecombineerd P = 2,0 x 10 (-60)). Associatie met de TNIP1 gen op chromosoom 5q32 In een studie van 1.963 patiënten uit de Verenigde Staten en Zweden met SLE in vergelijking met 4329 controles, Gateva et al.. (2009) die samen met de TNIP1 gen ( 607.714 ) op chromosoom 5q32 ( rs7708392 , gecombineerd P-waarde = 3,8 x 10 (-13); odds ratio = 1,27, 95% betrouwbaarheidsinterval = 1,10-1,35). Han et al.. (2009) voerden een genoomwijde associatie studie van SLE in een Chinese Han-bevolking door genotypering van 1047 cases en 1205 controles gebruikt de Illumina-Human610-Quad BeadChips en repliceren 78 SNPs in 2 andere cohorten (3152 gevallen en 7.050 controles). Han et al.. (2009) gevonden associatie met een SNP in het TNIP1 gen, rs10036748 (gecombineerde P = 1,67 x 10 (-9); odds ratio = 0,81, 95% betrouwbaarheidsinterval = 0,75-0,87).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Moleculaire Genetica | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Associatie met de PTPN22 gen op chromosoom 1p13In een studie van 525 niet verwante Noord-Amerikaanse witte mensen met SLE, Kyogoku et al.. (2004) vonden een verband met de R620W polymorfisme in het gen PTPN22 ( 600716,0001 ), met een geschatte minor (T) allelfrequenties van 12,67% bij SLE gevallen en 8,64% in de controlegroep. Een enkel exemplaar van het T-allel (W620) verhoogd risico van SLE (odds ratio = 1,37), en 2 exemplaren van het allel meer dan dit risico (odds ratio = 4,37). Verdubbeld Orru et al.. (2009) rapporteerde een 788G-A variant resulteert in een arg263 naar GLN (R263Q; rs33996649 ) vervanging in het katalytische domein van de PTPN22 gen, die leidt tot verminderde fosfatase activiteit. Ze genotyped 881 SLE-patiënten en 1133 gezonde controles uit Spanje en zagen een significant beschermend effect (p = 0,006, OR, 0.58). Drie replicatie cohorten van Italiaanse, Argentijnse, en blanke Noord-Amerikaanse bevolking geen betekenis bereiken, maar de gecombineerde analyse van 2093 SLE-patiënten en 2348 controles bevestigde het beschermende effect (p = 0,0017, OR, 0.63). Om extra risico loci voor bevestigen SLE gevoeligheid, Gateva et al..(2009) geselecteerd SNPs uit 2466 gebieden dat de nominale bewijs vereniging SLE (P minder dan 0,05) toonde in een genoomwijde studie en genotyped ze in een onafhankelijke steekproef van 1.963 gevallen en 4.329 controles. Gateva et al.. (2009) toonden een associatie met PTPN22 op rs2476601 (gecombineerde P-waarde = 3,4 x 10 (-12), odds ratio = 1,35, 95% betrouwbaarheidsinterval = 1,24-1,47). Associatie met de CRP gen op chromosoom 1q21-q23 relatief tekort van pentraxine eiwitten is betrokken bij de pathogenese van SLE. De C-reactief proteïne (CRP; 123260 ) respons is defect bij patiënten met acute exacerbaties van de ziekte, en muizen met gerichte deleties van het APCS ( 104.770 ) gen ontwikkelen van een lupus-achtig ziektebeeld. Bij mensen is het CRP en APCS genen binnen het 1q23-q24 interval is verbonden met SLE. Onder 586 simplex SLE families, Russell et al.. (2004) vonden dat basale niveaus van CRP zelfstandig 2 CRP polymorfismen die zij aangewezen CRP2 (beïnvloed rs1800947 ) en CRP4 ( rs1205 ), en de laatste werd geassocieerd met SLE en antinucleaire autoantilichamen. Russell et al..(2004) de hypothese dat gebrekkige afvoer van mogelijk immunogeen materiaal bijdraagt aan lupus pathogenese kan zijn. Associatie met de FCGR2B gen op chromosoom 1q22 In 193 Japanse patiënten met SLE en 303 gezonde controles, Kyogoku et al.. (2002) gevonden dat homozygotie voor ile232 naar thr polymorfisme in het FCGR2B gen (I232T, 604590,0002 ) was significant verhoogd bij SLE patiënten vergeleken met controles. Bij membraanscheiding studies met een humane monocytische cellijn, Floto et al.. (2005) toonden aan dat hoewel wildkleur FCGR2B gemakkelijk verdeeld in de raft-verrijkte gradiënt fracties, werd van hen FCGR2B-232T uitgesloten. Floto et al.. (2005) besloten dat FCGR2B-232T kan niet activerende receptoren remmen omdat het buiten sfingolipide vlotten, waardoor de ongehinderde proinflammatoire signalering gedacht SLE. bevorderen Su et al.. (2004) 10 SNPs die in de eerste FCGR2B promotor in 66 SLE-patiënten en 66 controles. Zij bepaalden dat de proximale promotor 2 functioneel verschillende haplotypes. Luciferase promoter analyse toonde dat het minder frequent haplotype, die een frequentie van 9% heeft, geassocieerd met een verhoogde genexpressie. Een case-control studie van 243 patiënten met SLE en 366 gematchte controles aangetoond dat de minder frequente haplotype significant geassocieerd was met de SLE fenotype en was niet in aaneenschakelingsonevenwichtigheid met FCGR2A en FCGR3A ( 146.740 ) polymorfismen. Su et al.. (2004) besloten dat een expressie variant van FCGR2B is een risicofactor voor SLE. In 190 Europese Amerikaanse patiënten met SLE en 130 European American controles Blank et al.. (2005) vonden een significant verband tussen homozygotie voor-343C polymorfisme in het promotorgebied van het FCGR2B gen ( 604590,0001 ) en SLE. De oppervlakte-expressie van FCGR2B receptoren in geactiveerde B-cellen van-343C / C SLE patiënten significant verminderd. Blanco et al.. (2005) suggereerden dat gedereguleerde expressie van het mutante FCGR2B gen een rol kan spelen bij de pathogenese van menselijke SLE. Door het vergelijken van genotypen van patiënten met SLE uit Hongkong en het Verenigd Koninkrijk met die van etnisch gematchte controles, gevolgd door meta-analyse met andere studies op Zuidoost-Aziatische en Kaukasische SLE-patiënten, Willcocks et al.. (2010) vond dat homozygotie voor T232 van de I232T FCGR2B polymorfisme sterk werd geassocieerd met SLE in beide etnische groepen. Wanneer onderzoek bij Kaukasiërs en zuidoosten Aziaten werden gecombineerd, was T232 homozygositeit geassocieerd met SLE met een odds ratio van 1,73 (P = 8,0 x 10 (-6)). Willcocks et al.. (2010) merkte op dat de T232 allel van de SNP komt vaker voor in het zuidoosten van Aziaten en Afrikanen, populaties waar malaria (zie 611162) endemisch is, dan bij blanken. Homozygotie voor T232 was significant geassocieerd met bescherming tegen ernstige malaria in Keniaanse kinderen (odds ratio = 0,56, P = 7,1 x 10 (-5)), maar geen verband werd gevonden met gevoeligheid voor bacteriële infectie. Willcocks et al.. (2010) voorgesteld dat malaria behoud van een polymorfisme predisponerende een polygene autoimmuunziekte kan gereden en kan dus beginnen de etnische verschillen waargenomen in de frequentie van SLE. uitleg Associatie met de FCGR3B gen op chromosoom 1q23 Aitman et al..(2006) toonden aan dat copy number variation (CNV) van de orthologe rat en mens Fcgr3 genen is een determinant van gevoeligheid voor immunologisch gemedieerde glomerulonefritis.Positionele klonering geïdentificeerd verlies van de rat-specifieke Fcgr3 paraloog ‘Fcgr3-gerelateerde sequence’ (Fcgr3rs) als determinant van macrofaag overactiviteit en glomerulonefritis in Wistar Kyoto ratten. Bij de mens, een klein aantal kopieën van FCGR3B ( 610.665 ), een ortholoog van rat Fcgr3, werd geassocieerd met glomerulonefritis bij SLE. In aansluiting op de studie vanAitman et al.. (2006) in een grotere steekproef, Fanciulli et al.. (2007) bevestigd en versterkt hun eerdere bevinding van een verband tussen laag FCGR3B aantal kopieën en de vatbaarheid voor glomerulonefritis bij SLE patiënten. Een klein aantal kopieën werd ook geassocieerd met het risico van systemische SLE zonder bekende nieraandoeningen alsook met microscopische polyangiitis en Wegener granulomatosis ( 608.710 ), maar niet met orgaan-specifieke ziekte van Graves ( 275000 ) of de ziekte van Addison ( 240.200 ), in de Britse en Franse cohorten. Fanciulli et al.. (2007) besloten dat vanaf FCGR3B kopieaantal of volledige FCGR3B deficiëntie een belangrijke rol in de ontwikkeling van specifieke autoimmuniteit. Willcocks et al.. (2008) bevestigd dat een klein aantal kopieën van FCGR3B werd geassocieerd met SLE in een blanke Britse bevolking, maar ze niet in staat om een vereniging in een Chinese bevolking te vinden waren. Onderzoek van de functionele effecten van FCGR3B CNV bleek dat FCGR3B CNV gecorreleerd met celoppervlak, oplosbaar FCGR3B productie en neutrofiel aanvaarding en opname van immuuncomplexen zowel bij een patiënt en familie in de algemene bevolking. Willcocks et al.. (2008) is gebleken dat personen van 3 UK cohorten met antineutrophil cytoplasmatische-antilichaam geassocieerde systemische vasculitis (AASV) hadden meer kans om hoog FCGR3B CNV hebben. Zij stelden dat FCGR3B CNV is betrokken bij immuun complex klaring, verklaart mogelijk de associatie van lage CNV met SLE en hoge CNV met AASV. Niederer et al.. (2010) merkte aaneenschakelingsonevenwichtigheid (LD) tussen multiallelic FCGR3B CNV en SLE-geassocieerde SNPs in de FCGR locus. Ondanks LD tussen FCGR3B CNV en een variant in FCGR2B (I232T; 604590,0002 ) dat remmende functie afschaft, werden beide verlaagd CN van FCGR3B en homozygotie van de FCGR2B-232T allel individueel sterk geassocieerd met SLE risico. Zo kopieert aantal FCGR3B, die immuun complexe reacties en opname door neutrofielen, en variaties in FCGR2B, waarin factoren zoals de productie van antilichamen en macrofaagactivering Besturing, zijn belangrijk in SLE pathogenese. Mueller et al.. (2013) vonden dat het verhoogde risico van SLE geassocieerd met verminderde kopieaantal van FCGR3B kan worden verklaard door de aanwezigheid van een chimeer gen FCGR2B-prime, die optreedt als gevolg van FCGR3B deletie FCGR3B nul-kopie haplotypes. De FCGR2B-prime-gen bestaat uit stroomopwaarts elementen en een 5-prime coderende gebied die voortvloeien uit FCGR2C, en een 3-prime coderende gebied dat is afgeleid van FCGR2B ( 604.590 ). De coderende sequentie van FCGR2B-priemgetal is identiek aan die van FCGR2B, maar FCGR2B-prime zou worden verwacht dat onder de controle van 5-accent flankerende sequenties afgeleid van FCGR2C. Mueller et al.. (2013) gevonden door flowcytometrie, immunoblotting, en cDNA sequencing dat de aanwezigheid van het chimere FCGR2B-prime gen resulteert in de buitenbaarmoederlijke aanwezigheid van Fc-gamma-RIIb op natural killer cellen, het verstrekken van een verklaring voor SLE risico geassocieerd met een verminderde FCGR3B aantal kopieën . De 5 FCGR2/FCGR3 genen zijn aangebracht over 2 zeer paraloge genomische segmenten op chromosoom 1q23. Om het onderliggende mechanisme van SLE ziekte associatie met FCGR3B copy number variation, streven Mueller et al.. (2013) bracht de referentiesequentie (GRCh37) van de proximale blok van het FCGR locus (Chr1 :161,480,906-161, 564.008) die van het distale blok (Chr1 :161,562,570-161, 645.839). Identificatie van informatieve paraloge sequentievarianten (PSVs) ingeschakeld Mueller et al.. (2013) om het potentieel breekpunt regio beperken tot een 24.5-kb regio paralogy tussen toen 2 voorouderlijke gedupliceerd blokken. De volledige afwezigheid van niet-polymorfe PSVs in de 24,5-kb gebied voorkomen meer precieze lokalisatie van de breekpunten in FCGR3B-verwijdert of FCGR3B-gedupliceerd haplotypes. Associatie met de TNFSF6 gen op chromosoom 1q23 De apoptose genen FAS (TNFRSF6; 134.637 ) en FASL (TNFSF6 ; 134.638 ) zijn kandidaat premievrije genen in humane SLE, zoals mutaties in deze genen leiden tot auto-immuniteit in verschillende muismodellen van deze ziekte. Bij mensen FAS mutaties resulteren in een erfelijke auto lymfoproliferatieve syndroom (bijv. 134637,0001 ). Wu et al.. (1996) bestudeerden DNA van 75 patiënten met SLE met SSCP analyse van mogelijke veranderingen van het extracellulaire domein van FASL. In 1 SLE patiënt lymfadenopathie vertoonden, vonden zij een 84-bp deletie in exon 4 van het FASL gen, resulterend in een voorspelde 28-aminozuur in-frame deletie (zie 134638,0001 ). Associatie met de TNFSF4 gen op chromosoom 1q25 door gebruik van zowel een familie-gebaseerde studie en een case-control studie van SLE in het Verenigd Koninkrijk en Minnesota bevolking te screenen de TNFRSF4 ( 600.315 ) en TNFSF4 ( 603.594 ) genen, Graham et al.. (2008) vonden dat een stroomopwaartse gebied van TNFSF4 bevat een risico haplotype (GCTAATCATTTGA) voor SLE die correleert met verhoogde celoppervlak TNFSF4 expressie en TNFSF4 transcript. De auteurs suggereerden dat verhoogde expressie van TNFSF4 predisponeert voor SLE hetzij kwantitatief verhogen T-cell/antigen-presenting cel (APC) interactie of door beïnvloeding van de functionele gevolgen van T-celactivering via TNFRSF4. Han et al.. (2009) voerden een genoomwijde associatie studie van SLE in een Chinese Han-bevolking door genotypering van 1047 cases en 1205 controles gebruikt de Illumina-Human610-Quad BeadChips en repliceren 78 SNPs in 2 andere cohorten (3152 gevallen en 7.050 controles). Han et al.. (2009) gevonden associatie met het TNFSF4 gen op 2 SNPs,rs1234315 (gecombineerde P-waarde = 2,34 x 10 (-26), odds ratio = 1,37, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,29-1,45) en rs2205960 (gecombineerde P-waarde = 2,53 x 10 (-32), odds ratio = 1,46, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,37-1,56). Associatie met de CR2 gen op chromosoom 1Q32 Wu et al.. (2007) analyseerden de CR2-gen, die ligt in het SLEB9 ( 610.927 ) locus streek, 1416 individuen van blanke 258 en 142 Chinese SLE simplex families en aangetoond dat een gemeenschappelijke 3-SNP haplotype ( 120650,0001 ) geassocieerd met SLE gevoeligheid (p = 0,00001) met een 1,54-voudig verhoogd risico op de ontwikkeling van de ziekte. Wu et al.. (2007) concludeerde dat de CR2-gen is waarschijnlijk een gevoeligheid gen voor SLE. Associatie met de TLR5 gen op chromosoom 1q41-q42 Een polymorfisme in het gen TLR5 (R392X; 603031,0001 ), die is toegewezen aan de SLEB1 ( 601.744 ) locus, is geassocieerd met resistentie tegen SLE ontwikkeling.Associatie met de STAT4 gen op chromosoom 2q32 In 1039 patiënten met SLE en 1248 controles, Remmers et al.. (2007) geïdentificeerd een verband tussen SLE (SLEB11; 612.253 ) en de minderjarige T allel van rs7574865 in intron 3 van de STAT4 gen ( 600558,0001 ). Het risico allel was aanwezig in 31% van de chromosomen van de patiënten met SLE tegenover 22% van die van de controles (p = 1,87 x 10 (-9)). Homozygosity van het risico allel (TT) vergeleken met afwezigheid van het allel geassocieerd met een meer dan verdubbelde risico lupus. Het risico-allel werd ook geassocieerd met gevoeligheid voor reumatoïde artritis (RA; 180.300 ). Associatie met de CTLA4 gen op chromosoom 2q33 In een meta-analyse van 7 gepubliceerde studies en hun eigen studie,Barreto et al.. (2004) onderzocht het verband tussen een 49A-G polymorfisme in het CTLA4 gen ( 123890,0001 ) en SLE. De auteurs vinden dat personen met de GG genotype waren significant hoger risico op het ontwikkelen van SLE;. Dragers van het A allel hadden een significant lager risico op het ontwikkelen van de ziekte, en de AA genotype gehandeld als een beschermende genotype voor SLE In een meta-analyse van 14 onafhankelijke studies testen verband tussen CTLA4 polymorfismen en SLE, Lee et al.. (2005) bevestigden dat de 49A-G polymorfisme significant geassocieerd met SLE gevoeligheid, vooral Aziaten. Associatie met de PDCD1 gen op chromosoom 2q37 Prokunina et al.. (2002) analyseerde 2.510 personen, waaronder leden van 5 onafhankelijke sets van gezinnen, maar ook niet-verwante personen die getroffen zijn met SLE, voor SNPs dat zij op het PDCD1 gen, dat kaarten binnen de SLEB2 locus (had geïdentificeerd605.218 ). Zij toonden aan dat een intronische SNP ( 600.244,0001 ) werd geassocieerd met de ontwikkeling van SLE in Europeanen en Mexicanen. De geassocieerde allel van deze SNP verandert een bindingsplaats voor de RUNT gerelateerde transcriptiefactor-1 (RUNX1; 151.385 ) in een intron enhancer, suggereert een mechanisme waardoor het kan bijdragen aan de ontwikkeling van SLE bij mensen. Associatie met de TREX1 gen op chromosoom 3p21 Lee-Kirsch et al.. (2007) analyseerde de 3-prime reparatie exonuclease gen TREX1 ( 606.609 ) bij 417 patiënten met SLE en 1712 controles en geïdentificeerd heterozygotie voor een 3-prime UTR variant en 11 nonsynonymous veranderingen bij 12 patiënten (zie bijvoorbeeld 606609,0001 ). Zij identificeerden slechts 2 nonsynonymous veranderingen in 2 controles (p = 1.7 X 10 (-7), relatieve risico = 25.3). In vitro studies 2 frameshift mutaties openbaarde dat zowel veroorzaakt veranderde subcellulaire distributie. De auteurs concludeerden dat TREX1 is betrokken bij de pathogenese van SLE. Associatie met de BANK1 gen op chromosoom 4q22-q24 Kozyrev et al.. (2008) die een verband tussen SLE en nonsynonymous G naar A transitie in de BANK1 gen dat resulteert in een vervanging zijn voor arg op codon 61 ( 610292,0001 ), met het G allel verleent risico. Associatie met de NKX2-5 gen op chromosoom 5q34 Oishi et al.. (2008) gegenotypeerde 3 SNPs in de NKX2-5 gen ( 600.584 ) in 178 Japanse SLE-patiënten en 1425 controles en vond associatie met rs3095870 in de 5-prime flankerende regio NKX2-5 (p = 0,0037; odds ratio, 1.74). Personen met het risico genotype voor zowel NKX2-5 en 3748079 van de ITPR3 gen ( 147.267 ) hadden een hoger risico voor SLE (odds ratio, 5.77). Associatie met de ITPR3 gen op chromosoom 6p21 Oishi et al.. (2008) voerden een case-control studie vereniging met behulp van meer dan 50.000 genoomwijde genen gebaseerde SNPs in een totaal van 543 Japanse SLE-patiënten en 2596 controles en van een significante associatie met een-1009C-T transitie ( rs3748079 ) gelegen in een promotor regio de ITPR3 gen (p = 1.78 x 10 (-8), odds ratio, 1.88). Studies bij HEK293T cellen toonde aan dat binding van NKX2-5 specifiek de nonsusceptibility-1009T allel, en personen met het risico genotype zowel ITPR3 en NKX2-5 ( rs3095870 ) een hoger risico voor SLE (odds ratio 5,77). Oishi et al.. (2008) concludeerden dat genetische en functionele interacties van ITPR3 en NKX2-5 spelen een cruciale rol in de pathogenese van SLE. Associatie met de TNFA gen op chromosoom 6p21.3 In een meta-analyse van 19 studies, Lee et al.. (2006) vonden een verband tussen SLE en een-308A / G promotor polymorfisme in het gen TNFA ( 191160,0004 ). De bevindingen waren significant Europese afgeleidde (odds ratio 4,0 A / A en 2.1 voor het allel A), maar niet in Aziatische afgeleide populaties. Associatie met de C4A en C4B op chromosoom 6p21.3 Yang et al.. (2007) onderzochten de interindividuele gen copy number variation (CNV) van complement component C4 in verband met gevoeligheid voor SLE. Zij vonden dat de lange C4 genen waren sterk gecorreleerd met C4A ( 120810 ); korte C4 genen werden gecorreleerd met C4B ( 120.820 ). In vergelijking met gezonde proefpersonen, patiënten met SLE had duidelijk het genkopieaantal (GCN) van de totale C4 en C4A verschoven naar de onderkant. Het risico van SLE ziektegevoeligheid significant toegenomen bij patiënten met slechts 2 exemplaren van de totale C4 (patiënten 9,3%; verbonden controles 1,5%) maar daalde in die met 5 of meer exemplaren van C4 (patiënten 5,79%; controleert 12%). Zero kopieën en 1 kopie van C4A waren risicofactoren voor SLE, terwijl 3 of meer exemplaren van C4A bleek beschermend te zijn. Familie-gebaseerde vereniging testen gesuggereerd dat een specifiek haplotype met een enkele korte C4B in strakke aaneenschakelingsonevenwichtigheid met de-308A allel van TNFA ( 191160,0004 ) was vaker patiënten worden verzonden met SLE. Boteva et al.. (2012) gegenotypeerde 1028 SLE gevallen, waaronder 501 patiënten uit het Verenigd Koninkrijk en 537 uit Spanje, en 1.179 controles voor genkopieaantal totaal C4, C4A, C4B, en de 2-bp insertie SNP (C4AQ0; 120810,0001 ) wat resulteert in een null allel. Het verlies-van-functie SNP in C4A werd niet geassocieerd met SLE in beide bevolking.Boteva et al.. (2012) gebruikt multipele logistische regressie om de onafhankelijkheid van de C4 CNV tegen bekende SNP en HLA-DRB1 verenigingen bepalen. Over het algemeen zijn de bevindingen aangegeven dat de gedeeltelijke C4 deficiëntie staten zijn geen onafhankelijke risicofactoren voor SLE in het Verenigd Koninkrijk en de Spaanse bevolking. Hoewel volledige homozygote tekort aan complement C4 is een van de sterkste genetische risicofactoren voor SLE, hoeft gedeeltelijke C4 deficiëntie staten niet zelfstandig vatbaar voor de ziekte. Associatie met de TNXB gen op chromosoom 6p21.3 In een genoomwijde case-control associatie studie van 178 Japanse SLE-patiënten en 899 controles, Kamatani et al.. (2008) vonden significante associatie tussen SLE en een SNP ( rs3130342 ) in de 5-prime flankerende gebied van de TNXB gen ( 600.985 ) op chromosoom 6p21.3 (p = 9,3 x 10 (-7)); odds ratio, 3.11) . De vereniging werd onafhankelijk gerepliceerd met 203 gevallen en 294 controles (p = 0,04; odds ratio, 1.52). Analyse in hun Japanse SLE patiënten toonde aan dat de associatie met rs3130342 was onafhankelijk van C4 aantal kopieën, wat suggereert dat de vereniging eerder gemeld tussen SLE en CNV van de C4A gen (zie Yang et al.., 2007 ) waarschijnlijk weerspiegeld aaneenschakelingsonevenwichtigheid tussen C4A CNV en rs3130342 . Gestratificeerde analyse toonde ook aan dat de associatie tussen rs3130342 SLE en was onafhankelijk van de HLA-DRB1 * 1501 allel associatie met SLE.Kamatani et al.. (2008) concludeerde dat TNXB is een kandidaat-gen voor SLE gevoeligheid in de Japanse bevolking. Associatie met de TNFAIP3 gen op chromosoom 6q23 In afzonderlijke genoomwijde associatie studies, Graham et al.. (2008) en Musone et al.. (2008) gevonden associatie tussen enkel-nucleotide polymorfismen (SNP’s) in de regio TNFAIP3 ( 191.163 ) en het risico van SLE. Graham et al.. (2008) gevonden associatie met SLE van een SNP die ook wordt geassocieerd met reumatoïde artritis (RA; 180.300 ). Associatie met de IRF5 gen op chromosoom 7q32Sigurdsson et al.. (2005) en Graham et al.. (2006) toonden aan dat een gemeenschappelijke IRF5 ( 607.218 ) haplotype dat verhoogde expressie van meerdere unieke vormen van IRF5 drijft, is een belangrijke risicofactor voor SLE (SLEB10, 612.251 ). Associatie met de DNASE1 gen op chromosoom 16p13.3 In 2 onafhankelijke vrouwen met SLE en zonder familiegeschiedenis van de aandoening, YASUTOMO et al.. (2001) geïdentificeerd heterozygositeit voor een mutatie in het gen DNASE1 ( 125505,0001 ). De patiënten, 13 en 17 jaar werden gediagnosticeerd als SLE basis van klinische kenmerken, hoge serum titers van antilichamen tegen dubbelstrengig DNA, en Sjogren syndroom. Beide patiënten hadden aanzienlijk lagere DNASE1 activiteit in de sera dan bij andere SLE patiënten zonder DNASE1 mutatie. De DNASE1 activiteit van SLE patiënten zonder DNASE1 mutaties is lager dan die van gezonde controles. B cellen van de patiënt over 30 tot 50% van de DNASE1 activiteit van cellen van controles blijkt dat heterozygote mutatie van DNASE1 vermindert de totale activiteit van dit enzym. Bij 350 Koreaanse patiënten met SLE en 330 Koreaanse controles, Shin et al.. (2004) identificeerde een nonsynonymous SNP in exon 8 van het gen DNASE1, 2373A-G (Q244R, 125505,0002 ), dat was significant geassocieerd met een verhoogd risico op de productie van anti-RNP en anti-dsDNA-antilichamen bij patiënten met SLE. De frequentie van de arg / arg minor allele was veel hoger bij patiënten die anti-RNP antilichaam (31%) hadden dan bij patiënten die dit antilichaam (14%) (P = 0,0006) hadden. Associatie met de ITGAM Gene op chromosoom 16p11.2 Zie SLEB6, 609.939 . Nath et al.. (2008)geïdentificeerd en gerepliceerd een associatie tussen ITGAM ( 120.980 ) op 16p11.2 en risico van SLE in 3818 personen van Europese afkomst. De sterkste vereniging was op een nonsynonymous SNP, rs1143679 ( 120980,0001 ). Nath et al.. (2008) verder gerepliceerd deze vereniging in 2 onafhankelijke steekproeven van mensen van Afrikaanse afkomst. Het Internationaal Consortium voor Systemische lupus erythematosus Genetics et al.. (2008) eveneens geïdentificeerd een associatie tussen SNPs in ITGAM bij 720 vrouwen van Europese afkomst met SLE en in 2 andere onafhankelijke sample sets. Verschillende eerder geïdentificeerd verenigingen zoals de sterke associatie tussen SLE en de regio HLA op 6p21 en de eerder bevestigde niet-HLA locus IRF5 (607.218 ) op 7q32 gevonden. Het Internationaal Consortium voor Systemische lupus erythematosus Genetics et al.. (2008) vond ook associatie met replicatie voor KIAA1542 ( 611.780 ) op 11p15.5, PXK ( 611.450 ) in 3p14.3, en een SNP op 1q25.1. Hom et al.. (2008) geïdentificeerd SNPs in de buurt van de ITGAM en ITGAX ( 151.510 ) genen die werden geassocieerd met SLE, zij geloofden varianten van ITGAM te besturen van de vereniging. Associatie met de IL6 gen op chromosoom 7p21 Linker-Israeli et al.. (1999) gebruikte PCR en RFLP analyse om de AT-rijke minisatellite in de 3-prime flankerende regio en de 5-prime promotor-enhancer van IL6 (genotype 147.620 ) bij SLE-patiënten en controles. In beide Afro-Amerikanen en blanken, werden kort allel maten (minder dan 792 bp) van het 3-prime minisatellite uitsluitend te vinden bij patiënten met SLE, terwijl de 828-bp allel is oververtegenwoordigd in de controlegroep. Werd geen relatie gevonden tussen SLE en allelen in de 5-prime regio IL6. Patiënten homo-of heterozygoot voor de SLE-geassocieerde 3-prime minisatellite allelen uitgescheiden hogere niveaus van IL6, hadden hogere percentages van IL6-positieve monocyten, en toonde een aanzienlijk verbeterde IL6 mRNA stabiliteit. Linker-Israeli et al.. (1999) concludeerde dat de AT-rijke minisatellite in de 3-prime regio flankerende van IL6 wordt geassocieerd met SLE, mogelijk door het verhogen van de toegankelijkheid voor transcriptiefactoren. Associatie met het IL18 gen op chromosoom 11q22Sanchez et al.. (2009) geselecteerd 9 SNP’s verspreid over het IL18 gen ( 600.953 ) en genotyped een onafhankelijke set van 752 Spaanse systemische lupus erythematodes patiënten en 595 Spaanse controles. A-1297T-C SNP ( rs360719 ) overleefden correctie voor meerdere tests en werd genotyped in 2 case-control replicatie cohorten uit Italië en Argentinië. Gecombineerde analyse van de risico C-allel bleef significant (gepoolde odds ratio = 1,37, 95% CI 1,21-1,54, gecorrigeerd p = 1,16 x 10 (-6)). Er was een aanzienlijke toename van de relatieve expressie van IL18 mRNA in individuen die het risico-1297C allel, daarnaast,-1297C allel creëerde een bindingsplaats voor de transcriptiefactor OCT1 (POU2F1, 164.175 ). Sanchez et al.. (2009) suggereerden dat het rs360719variant een rol spelen bij gevoeligheid voor SLE en IL18-expressie. Associatie met de CSK gen op chromosoom 15q23-q25 De c-Src-tyrosinekinase CSK ( 124.095 ) fysiek interactie met het intracellulaire fosfatase LYP (PTPN22 , 600.716 ) en kan de activering staat van downstream Src kinases, zoals LYN (wijzigen 165.120 ), in lymfocyten. Manjarrez-Orduno et al.. (2012)geïdentificeerd een vereniging van CSK met SLE en verfijnd zijn ligging aan de intronic polymorfisme rs34933034 (odds ratio = 1,32, p = 1,04 x 10 (-9)). Het risico allel op deze SNP geassocieerd met verhoogde expressie CSK en verhoogt remmende fosforylering van LYN. Bij dragers van het risico allel, wordt er verhoogde B-cel-receptor-gemedieerde activering van rijpe B-cellen, alsook hogere concentraties plasma IgM opzichte van individuen in de nonrisk haplotype. Bovendien is de fractie van transitional B-cellen verdubbeld in de navelstrengbloed van dragers van het risico allel, door een uitbreiding laat overgangscellen in een fase waarop selectiemechanismen. Manjarrez-Orduno et al.. (2012) tot de conclusie dat hun resultaten suggereerden dat de LYP-CSK complex verhoogt de gevoeligheid voor lupus op meerdere rijping en activering punten in B-cellen. Associatie met de EGR2 gen op chromosoom 10q21 basis van fenotypische veranderingen in de knock-out muizen, Myouzen et al.. (2010) geëvalueerd als polymorfismen in het EGR2 gen ( 129.010 ) op chromosoom 10q21 invloed SLE gevoeligheid bij mensen. Een significante positieve correlatie met expressie werd geïdentificeerd in een SNP zich aan de 5-prime flankerende regio EGR2. In een case-control studie vereniging met behulp van 3 sets van SLE cohorten door genotypering 14 tag SNPs in de EGR2 gen regio, een piek van associatie met SLE gevoeligheid werd waargenomen voor rs10761670 . Deze SNP werd ook geassocieerd met gevoeligheid voor reumatoïde artritis (RA; 180.300
), Wat suggereert dat EGR2 is een veel voorkomende risicofactor voor SLE en RA. Onder de SNPs in volledige verbindingsevenwichtsafwijking met rs10761670 , 2 SNPs ( rs1412554 en rs1509957) beïnvloedde de binding van transcriptiefactoren en transcriptionele activiteit in vitro suggereert dat ze kandidaten causale regulerende varianten in dit gebied zijn. De auteurs voorgesteld EGR2 een genetische risicofactor voor SLE, waarbij verhoogde genexpressie kan bijdragen aan SLE pathogenese zijn. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Pathogenese | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| De rol van oestrogeen bepalen vrouwelijke overwicht van lupus werd beoordeeld Systemische lupus erythematosus, auto-immuniteit, geslacht en overerving. (Editorial) New Eng. J. Med. 301: 838-839, 1979. [PubMed: <a href = "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/314588" target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'PubMed' , 'ncbi.nlm.nih.gov']) "> 314588 </ a>] [Full Text: <a target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'Publisher'])"> Atypon </ a>]" href="http://www.omim.org/entry/152700#reference123">Talal (1979) . Patiënten met de XXY Klinefelter syndroom aanleg voor lupus. systemische lupus erythematosus. New Eng. J. Med. 301: 803-809, 1979. [PubMed: <a href = "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/314587" target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'PubMed' , 'ncbi.nlm.nih.gov']) "> 314587 </ a>] [Full Text: <a target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'Publisher'])"> Atypon </ a>]" href="http://www.omim.org/entry/152700#reference80">Miller en Schwartz (1979)voorgestelde “dat de ontwikkeling van systemische lupus erythematosus vereist deelname van tenminste twee functioneel verschillende klassen van genen. ‘ Stohl et al.. (1985) geïdentificeerd 3 ongerelateerde Jamaicaanse zwarte patiënten met SLE door American Rheumatism Association criteria ( Tan et al.., 1982 ) en met homozygote T4 epitoop deficiëntie. Lymfadenopathie was een indrukwekkende feature en heden ook in een asymptomatische en anderszins ogenschijnlijk gezonde T4-deficiënte broer van een van de SLE-patiënten was. In 1 gezin, 2 heterozygoten had Hb Constant Spring en 1 had idiopathische trombocytopenische purpura. De anti-DNA antilichamen van niet-verwante SLE-patiënten delen cross-reactieve idiotypen. Aldus kan een beperkt aantal kiemlijn genen die betrokken zijn bij de pathogenese van SLE auto-antilichamen coderen. Solomon et al.. (1983) beschrijft een monoklonaal antilichaam, 3I, dat kruisreactief idiotype anti-DNA antilichamen herkent. Halpern et al.. (1985) gebruikten deze monoklonaal antilichaam tegen het serum van 27 leden van 3 verwante geslachten met SLE bestuderen. Sommige gezonde familieleden bleken hoge titer reactiviteit hebben met de antiidiotype. De antigene specificiteit van 3I-reactieve antilichamen in het serum van gezonde personen onbekend. Mogelijk 3I-reactieve antilichamen worden gemaakt als reactie op een onbekende antigeen en deze antilichamen vervolgens muteren en het verwerven van reactiviteit met DNA. Diamond en Scharff (1984) toonden aan dat een monoklonaal antilichaam dat antiphosphorylcholine een glutamine heeft ondergaan om alaninesubstitutie in een zware keten hypervariabel gebied verliest affiniteit voor fosforylcholine en verwerft reactiviteit met DNA en andere macromoleculen gefosforyleerd. Schur (1995) beoordeeld de genetica van SLE, met bijzondere aandacht voor de grote histocompatibiliteitscomplex. Hij toonde aan dat verschillende, maar verwante genen kan worden geassocieerd met lupus en autoantilichamen in verschillende landen. Hij stelde dat het onderzoek van homogene (klinische, immunologische, etnisch, enz.) populaties biedt de beste mogelijkheid voor het ontrafelen van de doolhof van meerdere genen die betrokken zijn bij de aandoening. Kotzin (1996) beoordeeld de moleculaire mechanismen in de pathogenese van SLE. Vyse en Todd (1996) gaf een algemene herziening van genetische analyse van auto-immuunziekten, waaronder deze. Sanghera et al.. (1997) merkte op dat bèta-2-glycoproteïne I (B2GPI, APOH; 138700 ) is een vereiste cofactor voor anionische fosfolipiden binden door de antifosfolipide auto-antilichamen gevonden in sera van veel patiënten met SLE en primaire antifosfolipidesyndroom ( 107.320 ). Dit suggereert dat de apoH fosfolipide-complex vormt het antigeen waaraan de auto-antilichamen zijn gericht. YASUTOMO et al.. (2001) geïdentificeerd een vroegtijdige beëindiging mutatie in DNASE1 in 2 tienermeisjes met SLE uit Japan (125505,0001 ). De nonsense mutaties werden geassocieerd met een verminderde DNase activiteit en extreem hoge immunoglobuline G titer tegen nucleosomale antigenen. YASUTOMO et al..(2001) gesuggereerd dat hun gegevens in overeenstemming met de hypothese dat een directe verbinding tussen lage activiteit van DNASE1 en progressie van humaan SLE. waren Blanco et al..(2001) veronderstelden dat SLE kan worden veroorzaakt door veranderingen in de functie van dendritische cellen. Consistent hiermee monocyten uit het bloed van SLE patiënten bleken te functioneren als antigeenpresenterende cellen in vitro. Bovendien serum van patiënten SLE geïnduceerd normale monocyten te differentiëren tot dendritische cellen. Deze dendritische cellen kunnen antigenen vangen van stervende cellen en te presenteren aan CD4-positieve T-cellen. De capaciteit van serum SLE patiënten dendritische celdifferentiatie gecorreleerd met ziekteactiviteit en afhankelijk van de activiteit van interferon-alfa (induceren 147.660 ). Aldus Blanco et al.. (2001) concludeerde dat onverminderd door inductie van dendritische cellen door interferon-alfa de auto-immuunreactie bij SLE kunnen rijden. met een reumatoïde factor (RF +) transgene B celhybridoma lijn oorspronkelijk geïsoleerd uit een auto-MRL / lpr muizen gebruikt als model voor SLE, Leadbetter et al.. (2002) bepaald dat deze cellen alleen reageren IgG2a immuuncomplexen die DNA en niet haptenen of eiwitten. Na het uitsluiten van complement receptoren (dwz CD21/CR2, 120.650 ) als een potentiële tweede receptor op B-cellen, screening van cellen die de adaptor eiwit Myd88 ( 602.170 ), waardoor alle toll-like receptoren signaleren, bleek dat RF + B cellen ontbreekt Myd88 zijn volledig ongevoelig voor antinucleosome monoklonale antilichamen (mAb) IgG2a. TLR9 ( 605.474 ) respons op CpG oligodeoxynucleotiden (ODN) wordt verondersteld te endosome verzuring vereisen. De respons op stimulatie van RF + B-cellen door IgG2a mAb of CpG-ODN, maar niet door TLR2 ( 603.028 ) of TLR4 ( 603.030 ) agonisten, werd geblokkeerd door remmers van endosoom verzuring, zoals chloroquine, suggereert een mechanistische basis voor de werkzaamheid in de behandeling van zowel RA en SLE. Leadbetter et al..(2002) stelde voor dat andere endogene subcellulaire nucleïnezuur-eiwit autoantigens kunnen signaleren via andere TLR’s perifere B-cel tolerantie af te schaffen. Zij stelde ook voor dat besmettelijke agent PAMP (patronen geassocieerd met microbiële ziekteverwekkers) aangrijpen TLR’s een synergie met auto-antilichaam-autoantigeen immuuncomplexen kunnen creëren, waardoor de associatie tussen infectie en auto-immuunziekte fakkels uit te leggen. Risico van SLE is hoger bij mensen van West-Afrikaanse afkomst dan in Europeanen. Molokhia et al.. (2003)getracht onderscheid tussen genetische en verklaringen voor deze etnische verschillen door onderzoek van de relatie tussen ziekterisico individuele mengsel (gedefinieerd als de verhouding van het genoom die van West-Afrikaanse afkomst). Ze bestudeerden 124 gevallen van SLE en 219 gematchte controles in Trinidad inwoner. Analyse van vermenging werd beperkt tot 52 gevallen en 107 controles die geen Indische of Chinese afkomst gemeld. Deze personen werden getypt met een panel van 26 SNPs en 5 insertie / deletie polymorfismen gekozen om grote allel frequentie verschillen tussen West-Afrikaanse, Europese en Indiaanse bevolking. Bedoel West-Afrikaanse vermenging was 0,81 in de gevallen en 0,74 in de controlegroep (p = 0,01). De risicograad voor SLE geassocieerd met eenheid verandering in dit mengsel werd geschat op 32,5. Aanpassing voor maatregelen van sociaal-economische status (huishoudelijke voorzieningen in de kindertijd en de jaren van onderwijs) veranderde dit risico verhouding slechts licht. Deze resultaten steunde een additief genetisch model voor de etnische verschillen in risico van SLE tussen West Afrikanen en Europeanen plaats een milieu verklaring of een “overdominant ‘model waarin risico heterozygote hoger dan bij homozygote individuen. Kowal et al.. (2006) toonden aan dat humane anti-NMDA receptor antilichamen geïsoleerd uit patiënten met neuropsychiatrische lupus veroorzaakt hippocampale neuron schade en geheugenstoornissen wanneer toegediend aan muizen met lipopolysaccharide de bloed-hersenbarrière te dringen. Postmortem hersenweefsel van 5 patiënten met neuropsychiatrische lupus bleek endogeen IgG dat gebonden DNA en colocalized met NMDA receptor antilichamen voor NR2A (GRIN2A; 138.253 ) en NR2B (GRIN2B; 138.252 ). De bevindingen suggereerden dat sommige patiënten met neuropsychiatrische lupus circulerende anti-NMDAR antilichamen kunnen veroorzaken neuronale schade en geheugenstoornissen als ze overtreden de bloed-hersenbarrière. Om de rol van defensines bij SLE pathogenese onderzoekenSthoeger et al.. (2008) gebruikte ELISA en real-time PCR om de niveaus van de alpha-defensin DEFA2 (meten 125.220 ) en de beta-defensine HBD2 (DEFB4; 602.215 ) in het bloed van SLE-patiënten. Zij vonden dat HBD2 was detecteerbaar in sera van SLE patiënten en dat HBD2 mRNA vanaf geheel bloed van SLE patiënten, gelijk aan de controles. Daarentegen DEFA2 niveaus waren significant hoger bij alle SLE patiënten vergeleken met controles, en 60% van de patiënten had zeer hoge serumconcentraties. Hoge DEFA2 niveaus gecorreleerd met ziekteactiviteit, maar niet met neutrofiel aantallen, suggereert dat neutrofiele degranulatie kan leiden tot alfa defensin secretie bij SLE patiënten. Vermindering van DEFA2 niveaus tot het normale bereik gecorreleerd met verbetering ziekte. Excess Lymfocyt laag moleculair gewicht DNA Mackie et al.. (1987) gevonden circulerende anticoagulantia bij meerdere leden van SLE gezinnen, maar ook gevonden stollingsafwijkingen in sommige echtgenoten, wat suggereert dat een besmettelijke agent of andere omgevingsfactoren een rol kunnen spelen. Alle patiënten met SLE tonen 2 klassen van nieuw gesynthetiseerde DNA in sucrose dichtheidsgradiënten van fytohemagglutinine gestimuleerde lymfocyten: een groot molecuulgewicht fractie die comigrates met controle-DNA en overmaat laag moleculair gewicht DNA (LMW-DNA) fractie niet in control lymfocyten. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Animal Model | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ridder en Adams (1978) geïdentificeerde 2 genen in Nieuw-Zeeland witte (NZW) muizen die ontwikkeling van nefritis in kruisingen met Nieuw-Zeeland zwart (NZB) muizen te bepalen.Theofilopoulos en Dixon (1985) voorzien van een herziening van muismodellen van SLE. F1 hybriden van NZB en NZW muizen zijn een model van menselijke SLE. Deze muizen ontwikkelen een ernstige immuun-gemedieerde nefritis, waarin antinucleaire autoantilichamen lijken een belangrijke rol te spelen. Vyse et al.. (1996) gebruikt een genetische analyse van een terugkruising tussen F1 hybride muizen en NZW muizen om inzicht te geven in de vraag of de verschillende auto-antilichamen zijn onderhevig aan genetische invloeden te scheiden en om te bepalen welke auto-antilichamen zijn het meest belangrijk in de ontwikkeling van lupus-achtig nefritis. De resultaten toonden een set van loci die gecoördineerd gereguleerd serum niveaus van IgG antilichamen tegen dubbelstrengs DNA, enkelstrengs DNA, totaal histonen en chromatine. Deze loci overlappen loci die verband hielden met de productie van auto-antilichamen tegen het virale glycoproteïne gp70. Loci verband met anti-gp70 opzichte van antinucleaire antilichamen toonde de sterkste koppeling met nierziekte, suggereren dat auto-antilichamen tegen gp70 zijn de belangrijkste pathogene antilichamen in dit model van lupus nefritis. Interessant is dat een locus op het distale gedeelte van muis chromosoom 4, NBA1, was verbonden met nefritis maar niet met een van de auto-antilichamen gemeten, wat suggereert dat het bijdraagt aan nierziekte bij een controlepost distaal productie autoantilichaam. door koppelingsanalyse, Morel et al. . (1994)vonden dat genomische intervallen op muis chromosoom 1 (SLE1), 4 (Sle2), 7 (Sle3) en 17 (Sle4) sterk verbonden met lupus nefritis. Mohan et al.. (1999) blijkt dat op een normale B6 achtergrond, de invoering van SLE1, zoals in monocongenic B6.NZMc1 muizen, leidde tot hyperglobulinemie, een breuk in tolerantie voor chromatine en een geringe uitbreiding van geactiveerde lymfocyten. Echter, serum autoantilichamen niet gericht tegen dubbelstrengs DNA of kelder membraan antigenen. Wanneer SLE1 en Sle3 werden gecombineerd, zoals in bicongenic B6.NZMc1/c7 muizen, hoge titers van auto-antilichamen werden gegenereerd die specificiteit had niet alleen de verschillende chromatine epitopen (inclusief dsDNA) maar ook voor de intacte glomeruli, wat leidt tot fatale lupus glomerulonefritis . Deze bevindingen leende krachtige steun een 2-staps epistatisch model voor de vorming van pathogene autoantilichamen nephrophilic bij lupus. Gross et al.. (2000) overexpressie BAFF (BLyS of TNFSF13B, 603.969 ) in lymfoïde cellen van transgene muizen en vonden dat de muizen ontwikkelen karakteristieke symptomen van systemische lupus erythematosus en vergroten een zeldzame populatie van milt B-lymfocyten 1a. Circulerende BAFF was meer overvloedig in Nieuw-Zeeland BWF1 en MRL lpr / lpr muizen tijdens het ontstaan en de progressie van SLE. Gross et al.. (2000) geïdentificeerd 2 TNF-receptor familieleden, TACI ( 604.907 ) en BCMA ( 109.545 ), die binden BAFF.Behandeling van Nieuw Zeeland BWF1 muizen met oplosbaar TACI-Ig-fusie-eiwit remde de ontwikkeling van proteïnurie en verlengde overleving van de dieren. Deze bevindingen toonden de betrokkenheid van BAFF en zijn receptoren bij het ontwikkelen van SLE en geïdentificeerd TACI / Ig als veelbelovende behandeling van auto-immune ziekte bij mensen. Systemische lupus erythematosus wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van antinucleaire antilichamen (ANA) tegen naakt DNA en de gehele nucleosomen. Men dacht dat de verkregen immuuncomplexen ophopen in vaatwanden, glomeruli en gewrichten en veroorzaken een overgevoeligheidsreactie type III die zich manifesteert als glomerulonefritis, artritis, en gegeneraliseerde vasculitis.Verschillende studies hadden gesuggereerd dat toegenomen bevrijding of verstoorde klaring van nucleair DNA-eiwitcomplexen na celdood kunnen initiëren en propageren de ziekte. Bijgevolg DNASE1 ( 125.505 kan), die een belangrijke nuclease aanwezig in serum, urine en secreta, verantwoordelijk voor het verwijderen van DNA van nucleaire antigenen op plaatsen van hoge celvernieuwing en dus voorkomen SLE. Om deze hypothese te testen, Napirei et al.. (2000) gegenereerd Dnase1-deficiënte muizen door gene targeting. Zij vonden dat deze dieren de klassieke symptomen van SLE, namelijk de aanwezigheid van ANA, de afzetting van immuuncomplexen in de glomeruli en volslagen glomerulonefritis in Dnase1 dosisafhankelijke wijze. Bovendien, in overeenstemming met eerdere rapporten, vonden ze Dnase1 activiteiten in het serum bij patiënten met SLE lager dan bij normale personen te zijn. De bevindingen suggereerden dat gebrek of vermindering van Dnase1 is een kritische factor in de initiatie van de menselijke SLE. Zon et al.. (2002) rapporteerde dat behandeling met 2A, een agonistisch monoklonaal antilichaam tegen CD137 (TNFRSF9, 602.250 ), geblokkeerde lymfadenopathie en spontane auto-immuunziekte Fas-deficiënte muizen (model voor humane SLE), uiteindelijk leidend tot de verlengde overleving.Specifiek, 2A behandeling snel uitgebreid interferon-gamma (IFNG; 147.570 ) productie en geïnduceerde de uitputting van autoreactieve B-cellen en abnormale dubbel-negatieve T-cellen, mogelijk door het verhogen van hun apoptose door Fas-en TNF-receptor-onafhankelijke mechanismen. Zon et al.. (2002) concludeerden dat agonistische monoklonale antilichamen specifiek voor co-stimulerende moleculen kunnen worden gebruikt als nieuwe therapeutische middelen autoreactieve lymfocyten afbreken en blokkeren auto ziekteprogressie. om mechanismen die angst die bij lupus, verduidelijken Nakamura et al.. (2003) uitgevoerde genoomwijde scan in muizen en vonden dat de regio, interferon-alfa (IFNA, 147.660 ) op chromosoom 4 van NZB muizen significant is toegevoegd om de angst-achtig gedrag gezien bij SLE vatbaar BWF1 muizen. Deze bevinding werd bevestigd door angst-achtige prestaties van muizen met heterozygote NZB / NZW allelen in de gevoeligheid regio gefokt op de NZW achtergrond. In BWF1 muizen werden neuronale IFN-alfa-niveaus verhoogd en blokkade van de mu-opioïde receptor 1 (OPRM1,600018 ) of corticotropine releasing hormoon receptor-1 (CRHR1, 122.561 ), mogelijk effectoren voor IFN-alfa in de hersenen, gedeeltelijk overwon de angst-achtig gedrag gezien in deze muizen.Neuronale corticotropin-releasing hormoon niveaus waren constant hoger in BWF1 dan NZW muizen. Ook voorbehandeling van mu-1 opioïdereceptor antagonist opgeheven angst-achtig gedrag waargenomen bij IFN-alfa behandelde NZW muizen. Nakamura et al.. (2003) tot de conclusie dat een genetisch bepaald endogene overmaat van IFN-alfa in de hersenen 1 aspect van angst-achtig gedrag gezien bij SLE-gevoelige muizen kunnen vormen. In SLE-prone NZB muizen en hun F1 kruising met NZW muizen, B-cel afwijkingen kan voornamelijk worden toegeschreven aan zelfontledende CD5 + B1 cellen. Li et al.. (2004) voerden een genoomwijde scan suspectibiliteitsgenen voor afwijkende activering van B1 cellen in F1/NZB terugkruising muizen en identificeerde de Ltk gen als mogelijke kandidaat. Sequentie en functionele analyse van het gen bleek dat NZB muizen een gain-of-function polymorfisme in het LTK kinasedomein buurt YXXM een bindende motief van de p85 subeenheid van fosfatidylinositol 3-kinase (PIK3R1, 171.833 ). SLE patiënten hadden de equivalente menselijke LTK polymorfisme op een aanzienlijk hogere frequentie in vergelijking met gezonde controles. Li et al.. (2004) gesuggereerd dat dit LTK SNP opregulatie van de PI3K veroorzaken en vormen mogelijk een genetische component van gevoeligheid voor abnormale proliferatie van autoreactieve B-cellen bij SLE. Tournoy et al.. (2004) rapporteerde dat PS1 ( 104.311 ) + / – PS2 ( 600.759 ) – / – muizen, PS1 eiwitconcentratie aanmerkelijk verlaagd, functioneel gereflecteerd door verminderde gamma-secretase-activiteit en verminderde beta-catenine (CTNNB1; 116.806 ) downregulatie. Hun fenotype was normaal tot 6 maanden, wanneer de meerderheid van de muizen ontwikkelden een auto-immuunziekte gekenmerkt door dermatitis, glomerulonefritis, keratitis en vasculitis, gezien in humane systemische lupus erythematosus. Naast B-cel gedomineerde infiltreert, de auteurs waargenomen een hypergammaglobulinemie met immuun complex deposito’s in verschillende weefsels, hoge titer nucleaire autoantilichamen en een verhoogde CD4 + / CD8 +-ratio. De muizen verder ontwikkelden een goedaardige hyperplasie op humane seborrheic keratose ( 182,000 ) tegenover kwaadaardige keratocarcinomata waargenomen huidspecifieke PS1 ‘vol’ knockouts. Ondanks de heterogeniteit van factoren die gevoeligheid voor lupus, McGaha et al.. (2005)toonden aan dat het gedeeltelijk herstel van remmende Fc-receptor (Fc-gamma-RIIB, 604.590 ) niveaus in B-cellen bij lupus-gevoelige muizenstammen voldoende tolerantie herstellen en autoimmuniteit voorkomen. Fc-gamma-RIIB regelt een gemeenschappelijke B-cel controlepost in genetisch diverse lupus-gevoelige muis stammen, en bescheiden veranderingen in de expressie kan zowel tolerantie of auto-immuniteit. McGaha et al.. (2005) gesuggereerd dat verhoging Fc-gamma-RIIB niveaus in B-cellen een effectieve manier om auto-immuunziekten zijn. In het MRL-lpr muizen, Barber et al.. (2005) vonden dat farmacologische remming van fosfoinositide 3-kinase-gamma (PIK3CG, 601.232 ). een kinase die ontsteking, verlaagde CD4 + T-celpopulaties, verminderde glomerulonefritis en verlengde levensduur regelt in zowel muizen als mensen met SLE, DeGiorgio et al.. (2001) vonden dat een subset van antilichamen tegen dsDNA opgenomen gedeelten van het extracellulaire domein van de NMDA receptor subeenheden, NR2A ( 138.253 ) en NR2B ( 138.252 ), die in de hippocampus, amygdala en hypothalamus zijn. Muis en mens anti-dsDNA/anti-NR2 antilichamen gemedieerde apoptotische dood van neuronen in vitro en in vivo. Huerta et al.. (2006) toonden dat muizen geïmmuniseerd anti-dsDNA/anti-NR2 IgG antilichamen ontwikkeld beschadiging van neuronen in de amygdala na wordt gegeven epinefrine om lekken te induceren in de bloed-hersenbarrière. De resulterende neuronale beledigingen waren noninflammatory. Muizen met antilichaam-gemedieerde schade in de amygdala ontwikkelde gedragsveranderingen gekenmerkt door een gebrekkige respons op angst-conditioning paradigma. Huerta et al.. (2006) gepostuleerd dat wanneer het bloed-hersenbarrière kan bieden, kan neurotoxische antilichamen het centrale zenuwstelsel te penetreren en resulteren in cognitieve, emotionele en gedragsveranderingen, zoals in neuropsychiatrische lupus. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Geschiedenis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Systemische lupus erythematosus is niet genetisch gekoppeld aan de beta-keten van de T-cel-receptor. Arthritis Rheum. 29: 1023-1025, 1986. [PubMed: <a href = "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3741512" target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'PubMed' , 'ncbi.nlm.nih.gov']) "> 3741512 </ a>]" href="http://www.omim.org/entry/152700#reference27">Froněk et al.. (1986) vonden dat de verdeling van patronen van RFLP’s op de T-cel receptor beta-keten locus (zie 186930 ) was dezelfde bij SLE patiënten hun verwanten en controles. Aldus concludeerden de auteurs dat de TCRB “genen niet coinherited met genen voor ‘SLE. systemische lupus erythematosus in multiplex families. Arthritis Rheum. 31: 1371-1376, 1988. [PubMed: <a href = "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2903748" target = "_blank" onclick = "_gaq.push (['_trackEvent', 'Outbound', 'PubMed' , 'ncbi.nlm.nih.gov']) "> 2903748 </ a>]" href="http://www.omim.org/entry/152700#reference136">Wong et al.. (1988) vonden geen koppeling met de alfa (zie 186880 ), bèta en gamma (zie 186.970 ) genen van de T-celreceptor. Levcovitz et al.. (1988) rapporteerde een gezin waarin een laag moleculair gewicht DNA-merker voor systemische auto-immuunziekte leek te worden overgeërfd als een autosomaal dominante eigenschap, maar werd het rapport later ingetrokken. behulp van flowcytometrische analyse, Tao et al.. (2005) vonden dat NKT cellen van patiënten met actieve SLE waren gevoeliger voor apoptose geïnduceerd door anti-CD95 (TNFRSF6; 134.637 ) dan NKT cellen van patiënten met actieve SLE of normale controles. Verdere analyse suggereerde dat deficiënte expressie van CD226 ( 605.397 ) en survivine (BIRC5, 603.352 ) in NKT cellen van patiënten met actieve SLE de gevoeligheid van deze cellen apoptose kan verklaren. In 2012, Tao et al..(2005) ingetrokken hun papieren. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Zie ook: | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Arnett en Shulman (1976) ; Exner et al.. (1980) , Open (1973) , Hughes en Batchelor (1983) ; Kohler et al.. (1974) , Kotzin (1997) , Larsen (1972) , Larsen en Godal (1972) ; Leonhardt (1964) ; Lewis et al.. (1974) , Pollak (1964) ; Raveche (1984) ; Reveille et al.. (1983) , Serdula en Rhoads (1979) ; Siegel et al.. (1965) , Tsao et al.. (1997) ; Yocum et al.. (1975) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Referenties | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
368 totaal aantal vertoningen, 2 aantal vertoningen vandaag
